Ein Team des Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona und des Wellcome Sanger Institute in Cambridge (UK) hat in einer Studie mit Hilfe künstlicher Intelligenz (KI) „Schwachstellen“ im Kras-Protein, einem der am häufigsten mutierten Gene bei Krebs, identifiziert.
Die in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichte Studie hat „umfassend“ allosterische Kontrollstellen identifiziert, die wertvolle therapeutische Ziele für die Entwicklung von Medikamenten darstellen, da es sich um geheime Schwachstellen handelt, die zur Kontrolle der Auswirkungen einer der wichtigsten Krebsursachen genutzt werden können.
Kras ist eines der am häufigsten mutierten Gene bei vielen Krebsarten und kommt bei einem von zehn menschlichen Krebsarten vor, wobei die Prävalenz bei schweren Krebsarten wie Bauchspeicheldrüsen- und Lungenkrebs höher ist.
Das Protein, das es hervorbringt, wurde wegen seiner kugelförmigen Gestalt und seiner „Undurchdringlichkeit“ mit dem Todesstern aus dem „Star Wars“-Universum verglichen und gilt seit seiner Entdeckung im Jahr 1982 als unangreifbar. Die einzige wirksame Strategie zur Kontrolle von Kras bestand darin, auf sein allosterisches Kommunikationssystem abzuzielen – molekulare Signale, die über einen ferngesteuerten Schlüssel-Schloss-Kontrollmechanismus funktionieren – und die Kontrolle erfordert eine Chemikalie oder ein Medikament, das eine aktive Stelle freischalten kann.
Das CRG erinnerte daran, dass nach vier Jahrzehnten Forschung nur zwei Medikamente für den klinischen Einsatz zugelassen wurden, und diese wirken, indem sie an einen Hohlraum neben dem aktiven Zentrum binden und so eine allosterische Konformationsänderung des Proteins bewirken, die seine Aktivierung verhindert. CRG-Wissenschaftler André Faure sagte, dass diese Studie einen neuen Ansatz zur systematischen Kartierung allosterischer Stellen in ganzen Proteinen demonstriert.
Die Autoren der Studie kartierten die allosterischen Stellen mit Hilfe einer Technik, die als „Deep Mutational Scanning“ bezeichnet wird. Dabei wurden mehr als 26.000 Variationen des Kras-Proteins erzeugt, wobei jeweils nur eine oder zwei Aminosäuren verändert wurden. Die Forscher setzten KI-Programme ein, um die Daten zu analysieren, Allosterismus zu erkennen und die Lage bekannter oder neuer therapeutischer Stellen zu identifizieren.
Die Technik hat gezeigt, dass Kras weit mehr allosterische Stellen hat als erwartet, und die Mutationen hemmen Wechselwirkungen, die für die Funktion des Proteins wesentlich sind, „was darauf hindeutet, dass es möglich ist, seine Aktivität auf breiter Basis zu hemmen“. Die Studie liefert die erste vollständige Karte der allosterischen Stellen, die für ein ganzes Protein erstellt wurde, und zeigt, dass mit den richtigen Werkzeugen und Techniken „neue Schwachstellen“ entdeckt werden können, um viele klinisch relevante Proteine zu modulieren, die bisher als unzugänglich galten.
Die Spanische Vereinigung zur Krebsbekämpfung (AECC) auf den Balearen hat zwei promovierten Wissenschaftlern der Universität der Balearen (UIB) und des Balearischen Instituts für Gesundheitsforschung (IdISBa) knapp über 176.000 Euro zur Förderung ihrer Studien verliehen. Der Verband hat die beiden Wissenschaftler an diesem Montag (18.12.2023) anlässlich der Verleihung der Predoctoral Research Grants 2023 ausgezeichnet, wie der AECC in einer Pressemitteilung erklärt. Die Gewinner sind die UIB-Forscherinnen Laura Gálvez (76.100 Euro) und IdISBa Serena Sadoun (100.600 Euro), die ihre Studien über maximal vier Jahre durchführen werden.
Der Präsident des AECC auf den Balearen, José Reyes, erklärte, dass „die Förderung der Krebsforschung eine Priorität für die gesamte Gesellschaft sein sollte, einschließlich der Regierungen, Unternehmen und Institutionen“. In diesem Sinne hat der Verband hervorgehoben, dass er die Initiative „Alle gegen Krebs“ anführt, mit dem Ziel, „die durchschnittliche Überlebensrate von Menschen mit Krebs bis 2030 auf 70 Prozent zu erhöhen und die Ergebnisse der Forschung den Patienten zugänglich zu machen“.
Das Projekt von Laura Gálvez, Vordoktorandin in der Neuropharmakologie-Gruppe von Iunics an der UIB und dem IdISBa, zielt darauf ab, in Tiermodellen zu untersuchen, wie die Chemotherapie die Wirksamkeit einer antidepressiven Behandlung beeinflussen kann. „Dank der vom AECC gewährten Finanzierung werde ich in der Lage sein, auf präklinischer Ebene die Wechselwirkung zwischen Medikamenten im Rahmen der kombinierten Behandlung von Krebs-Depressions-Komorbidität zu untersuchen, und wir hoffen, dass diese Forschung in Zukunft dazu dienen wird, den therapeutischen Ansatz in der Klinik zu verbessern“, erklärte Gálvez.
Serena Sadoun, promovierte Forscherin in der Gruppe „Lipide in der Humanpathologie“ am IdISBa, möchte mit ihrem Projekt den Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Dickdarmkrebs verstehen, indem sie individualisierte Empfehlungen mit einem präventiven Ansatz für diese Krebsart und andere damit verbundene chronische Krankheiten gibt; und kurativ, um mehr als drei Millionen Menschen im Jahr 2030 zu helfen. „Diese Unterstützung bietet die Möglichkeit, die unbekannten Ursachen von Darmkrebs, seine Prävention und Diagnose zu erforschen, um die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Die Unterstützung der Vereinigung macht diese Mission möglich, macht einen Unterschied in meiner Karriere, in meinem Leben und im Leben der Patienten“, sagte er.
Quelle: Agenturen
