Wenn Männer altern, verlieren einige ihrer Körperzellen ihr Y-Chromosom – das Element, das sie biologisch männlich macht – und dieser Verlust ermöglicht es Krebszellen, sich dem Immunsystem des Körpers zu entziehen und leicht zu wachsen.
Dies ist die wichtigste Schlussfolgerung einer Studie des Cedars-Sinai Cancer Center (Los Angeles, Kalifornien), die am Mittwoch (21.06.2023) in Nature veröffentlicht wurde. Die Studie ergab, dass diese häufige Auswirkung des Alterns bei Männern zu aggressivem Blasenkrebs führt, aber auch dazu führt, dass die Krankheit besser auf eine Immuntherapie namens „Immun-Checkpoint-Inhibitoren“ anspricht.
Die Forscher entwickeln nun einen Test, mit dem der Verlust des Y-Chromosoms in Tumoren nachgewiesen werden kann, um den Ärzten zu helfen, die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren auf männliche Blasenkrebspatienten abzustimmen. „Diese Studie stellt zum ersten Mal einen noch nie dagewesenen Zusammenhang zwischen dem Verlust des Y-Chromosoms und der Reaktion des Immunsystems auf Krebs fest“, erklärt Dan Theodorescu, Direktor des Cedars-Sinai Cancer Center. „Wir haben herausgefunden, dass der Verlust des Y-Chromosoms es Blasenkrebszellen ermöglicht, sich dem Immunsystem zu entziehen und sehr aggressiv zu wachsen“, sagt Dan Theodorescu, der die Forschungsarbeiten leitete.
Beim Menschen hat jede Zelle ein Paar Geschlechtschromosomen: Männer haben ein X- und ein Y-Chromosom, Frauen haben zwei X-Chromosomen. Bei Männern wurde der Verlust des Y-Chromosoms mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht, insbesondere mit Blasenkrebs, aber der Verlust des Y-Chromosoms wird auch mit Herzerkrankungen und der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Das Y-Chromosom enthält die Baupläne für bestimmte Gene. Anhand der Art und Weise, wie diese Gene in normalen Blasenschleimhautzellen exprimiert werden, entwickelten die Forscher ein Bewertungssystem, um den Verlust des Y-Chromosoms bei Krebserkrankungen zu messen.
Anschließend untersuchten sie die Daten von zwei Gruppen von Männern: eine Gruppe mit Blasenkrebs, bei der die Blase entfernt wurde und die nicht mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurde, und eine andere, die an einer klinischen Studie teilnahm und mit dieser Immuntherapie behandelt wurde. Sie fanden heraus, dass Patienten mit Y-Chromosom-Verlust in der ersten Gruppe eine schlechtere Prognose und in der zweiten Gruppe eine viel bessere Gesamtüberlebensrate hatten. Um herauszufinden, warum das so ist, verglichen sie die Wachstumsraten von Blasenkrebszellen mit Zellen von Labormäusen. Das Team züchtete sowohl Tumorzellen, die keinen Immunzellen ausgesetzt waren, als auch kranke Zellen in Mäusen, denen T-Zellen fehlten.
In beiden Fällen wuchsen die Tumore mit und ohne Y-Chromosom mit der gleichen Geschwindigkeit. Bei Mäusen mit intaktem Immunsystem wuchsen die Tumore ohne Y-Chromosom jedoch viel schneller als die Tumore mit intaktem Y-Chromosom. „Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Zellen, die das Y-Chromosom verlieren, weniger T-Zellen zur Verfügung haben. Und ohne T-Zellen, die den Krebs bekämpfen, wächst der Tumor aggressiv“, schlussfolgert Theodorescu. Das Team kam auch zu dem Schluss, dass Tumore, denen das Y-Chromosom fehlt, zwar aggressiver sind, aber auch anfälliger für Immun-Checkpoint-Inhibitoren und auf diese ansprechen.
Diese Therapie, eine der beiden wichtigsten Behandlungsmöglichkeiten für Blasenkrebs, kehrt die Erschöpfung der T-Zellen um und ermöglicht es dem körpereigenen Immunsystem, den Krebs zu bekämpfen. Die Forscher gehen davon aus, dass der Verlust des Y-Chromosoms eine adaptive Strategie der Tumorzellen ist, um dem Immunsystem zu entgehen und in mehreren Organen zu überleben, obwohl sie einräumen, dass weitere Arbeiten erforderlich sind, um den genetischen Zusammenhang zwischen dem Verlust des Y-Chromosoms und der Erschöpfung der T-Zellen zu verstehen.
Quelle: Agenturen
