Forscher der Medizinischen Fakultät der Universität von Kalifornien in San Diego (USA) haben einen verborgenen biologischen Mechanismus entdeckt, der erklärt, warum eine cholesterinreiche Ernährung die Fähigkeit des Körpers, das schädliche LDL-Cholesterin (Low-Density-Lipoprotein) aus dem Blut zu entfernen, zunehmend beeinträchtigt, und haben einen Medikamentenkandidaten identifiziert, dessen Sicherheit bereits am Menschen nachgewiesen wurde, der auf diesen Signalweg einwirken könnte.
Die Ergebnisse wurden in „Nature“ veröffentlicht. „Wir wussten schon seit Langem, dass eine cholesterinreiche Ernährung die Fähigkeit der Leber, Cholesterin aus dem Blut zu entfernen, verringert, aber wir haben nicht ganz verstanden, warum“, berichtet der Hauptautor Alan Saltiel, Dr. med., Professor an der Medizinischen Fakultät der UC San Diego und Direktor des Diabetes-Forschungszentrums der UC San Diego/UCLA. „Diese neue Entdeckung erklärt ein wichtiges Puzzleteil.“
Die Leber ist das wichtigste Organ, das für die Entfernung von Cholesterin aus dem Blut zuständig ist, damit es verstoffwechselt und für andere Prozesse genutzt werden kann. Dies geschieht über LDL-Rezeptoren, die sich an derOberfläche der Leberzellen befinden und als Ankerpunkte fungieren, indem sie das LDL-Cholesterin aus dem Blutkreislauf einfangen und zur Weiterverarbeitung ins Zellinnere transportieren. Je mehr LDL-Rezeptoren in den Leberzellen vorhanden sind, desto mehr Cholesterin wird aus dem Blut entfernt; daher wirken die meisten cholesterinsenkenden Medikamente, wie Statine oder PCSK9-Hemmer, indem sie die Anzahl dieser Rezeptoren erhalten oder erhöhen.
Die neue Studie, die an Mäusen und menschlichen Zellen durchgeführt wurde, deckt einen bislang unbekannten Mechanismus auf, der still und leise dem Cholesterinabbau entgegenwirkt, indem er die Anzahl der LDL-Rezeptoren schrittweise verringert und so zur Hypercholesterinämie beiträgt.
Das Team fand heraus, dass dieser Prozess beginnt, wenn ein Protein namens Ral durch einen Überschuss an Cholesterin in der Nahrung aktiviert wird. Je stärker Ral aktiviert wird, desto geringer ist die Anzahl der verfügbaren LDL-Rezeptoren, die Cholesterin aus dem Blut entfernen können. Dieser Abbauprozess hängt letztendlich von einem Enzym namens Katepsin A (CTSA) ab.
Die Forscher fanden heraus, dass die Hemmung von CTSA durch einen kleinmolekularen Inhibitor ausreichte, um die LDL-Rezeptoren zu stabilisieren und das zirkulierende LDL-Cholesterin bei Mäusen drastisch zu senken. „Es besteht nach wie vor ein echter Bedarf an neuen Möglichkeiten zur Senkung des Cholesterinspiegels, da manche Menschen selbst mit den derzeit verfügbaren Medikamenten keine sicheren Werte erreichen können“, betont Saltiel.
„Dieser neue Signalweg, den wir entdeckt haben, ist völlig unabhängig von den Wirkmechanismen bestehender Medikamente und bietet uns daher eine neue Möglichkeit, diesen Bedarf zu decken.“ Nach einem grundlegenden biologischen Durchbruch sind in der Regel umfangreiche weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um Medikamente zu finden, die auf diesen Signalweg einwirken.
In diesem Fall hat ein CTSA-Hemmer jedoch bereits die ersten Entwicklungsphasen durchlaufen, ursprünglich mit dem Ziel, Herzinsuffizienz zu behandeln. Obwohl das Medikament letztendlich aus strategischen Gründen verworfen wurde, war es zuvor bereits in eine klinische Phase-1-Studie vorgedrungen, in der seine Sicherheit erfolgreich geprüft wurde.
Diese neue Entdeckung deutet darauf hin, dass das in der Entwicklung befindliche Medikament bereits bereit ist, in einer Phase-2-Studie zur Behandlung von hohem Cholesterinspiegel getestet zu werden. „Glücklicherweise gibt es ein experimentelles Medikament, das sich beim Menschen bereits als sicher erwiesen hat“, erklärt Saltiel. „Wir hoffen, seine Wirksamkeit im Rahmen einer klinischen Studie nachweisen zu können, was den Patienten viel früher als erwartet eine neue Behandlungsmöglichkeit bieten könnte.“
Quelle: Agenturen
